iPSC源心肌细胞治疗严重心力衰竭
iPSC-derived Cardiomyocytes for the Treatment of Severe Heart Failure
1. 作用机理 Mechanism of Action
严重心力衰竭是指心脏泵血功能严重受损，无法满足身体代谢需求，出现持续休息时呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、严重下肢水肿、极度疲乏及食欲不振等症状。严重心衰通常处于心功能分级的末期，它是极其危急的临床综合征，如不及时干预，致死率极高。
iPSC 源性心肌细胞（iPSC-CMs）是由诱导多能干细胞在体外定向诱导分化而来的心肌细胞。通过调控 Wnt 和 BMP 等核心信号通路，iPSC 通常需依次经历中胚层、心脏前体细胞，最终发育为具有自发搏动功能的成熟心肌细胞[1]。
iPSC-CMs治疗严重心衰的核心机制，在于通过细胞替代恢复心脏收缩力，并通过旁分泌效应抑制心肌纤维化与促进血管新生[2-4]。这为终末期心力衰竭患者提供了逆转心肌重构的可能。严重心衰常由心肌梗死或心肌病变引起，大量心肌细胞不可逆性死亡并形成瘢痕。移植的 iPSC-CMs 可直接定植并存活，补充丢失的心肌细胞。这些新生心肌细胞具有天然的自律性和收缩功能，能够与宿主残存的心肌细胞整合，从而直接增强心脏的射血能力。iPSC-CMs 与宿主心肌细胞之间可形成缝隙连接（Gap Junctions），使电信号得以在组织间传导。这种电生理整合能够促使移植物与受损心脏实现同步跳动，从而改善心脏整体的泵血协调性。此外，iPSC-CMs释放抗凋亡因子，保护濒死的心肌细胞。分泌血管内皮生长因子（VEGF）等，改善受损心肌区的血液供应，缓解局部缺血。分泌基质金属蛋白酶抑制剂等，抑制心肌重构，防止心脏进一步扩大和纤维化。
诱导多能干细胞分化为心肌细胞
iPSC源性心肌细胞治疗心肌梗死的策略
参考文献：
[1] Quan Duy Vo, Kazufumi Nakamura, Yukihiro Saito et al., Induced pluripotent stem cells in cardiomyopathy: advancing disease modeling, therapeutic development, and regenerative therapy. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26(11): 4984.
[2] Xiao Y, Chen YH, Shao CL et al., Strategies to improve the therapeutic effect of pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes on myocardial infarction. Front Bioeng Biotechnol. 2022; 10: 973496.
[3] Duy Cao Phuong Le, Hoa The Bui, Yen Thi Hai Vu et al., Induced pluripotent stem cell therapies in heart failure treatment: a meta-analysis and systematic review. Regen Med. 2024; 19(9-10): 497-509.
[4] Jordan J Lancaster, Jen Watson Koevary, Ikeotunye Royal Chinyere et al., The promise of induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes to treat heart failure. Cir Heart Fail. 2018; 11(10): e005425.
2. 未满足临床需求 Unmet Clinical Needs
（1）流行病学:
流行病学资料显示,全球成人心衰患病率为 1%~3%，约为1/1000人年~20/1000人年, 主要取决于地理区域和研究人群, 欧洲和北美的发病率是2/1000人年~3/1000人年，且心衰发病率随着年龄增加而明显增加[1]。根据2000年调查显示，我国心衰患病率为 0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%，并随年龄增加而升高。心衰主要发生在老年人，年轻心衰患者中以男性为主，而老年心衰患者中女性比例较高[1]。心衰的危险因素包括急性冠状动脉综合征、高血压、糖尿病、肥胖等。心衰是导致老年人住院的最常见原因，高达50% 的严重心衰患者在出院后数月内可能面临因病情恶化再次入院。心衰由于其高发病率、高死亡率及不良预后, 已成为世界范围内重要的公共卫生问题。
（2）目前治疗手段:
严重心力衰竭（终末期心衰）的治疗目标已从单纯缓解症状转为降低死亡率和提高生活质量。目前临床主要采用综合阶梯式治疗，但各项手段均存在一定的局限性。药物治疗主要包括四类核心药物（“新四联”）：如血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (ARNI)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂 (MRA) 以及钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT2i) [2]。虽然这些药物能显著改善预后，但在严重心力衰竭阶段，药物往往无法逆转已经发生的心肌重构。
此外，对于特定严重心衰患者，可植入器械进行干预，包括心脏再同步化治疗 (CRT) 改善心室收缩同步性，以及植入型心因除颤器 (ICD) 预防猝死。这些器械主要用于改善心律和心脏功能，但无法根治心肌本身的衰竭。
机械循环支持 (MCS) 主要包括左心室辅助装置 (LVAD)，通过人工泵血机械地协助心脏工作，通常作为等待心脏移植的过渡或终身替代方案。但属于侵入性高风险手术，设备昂贵。此外，装置可能增加血栓形成、出血和感染的风险。心脏移植是目前公认治疗终末期心衰最彻底的方法，能够显著延长生存期并恢复正常心功能。但众所周知，供体心脏极度匮乏，等待时间长。且患者术后需要终身服用免疫抑制剂，面临感染、排斥反应及肿瘤的长期风险。同时，高龄或合并其他严重疾病的患者往往不符合移植条件。
（3）本产品的治疗优势：
利用诱导iPSC-CMs治疗严重心力衰竭是一项革命性的再生医学技术。它通过向受损心脏直接移植新生、有跳动功能的心肌细胞，以补充坏死心肌、改善心脏泵血功能。严重心衰的核心问题是坏死心肌被瘢痕组织替代，导致心脏丧失收缩力。iPSC-CMs移植后能与宿主心肌细胞整合，恢复心脏的电生理传导和收缩功能。相比于心脏移植面临的供体极度匮乏和排异反应难题，iPSC可由患者或健康志愿者的体细胞（如血液、皮肤细胞）重编程而来，具有无限增殖潜力，能够实现规模化制备。
临床应用与移植途径主要包括心内膜/心肌内注射和心肌细胞薄片技术。心内膜/心肌内注射即将iPSC-CMs悬液通过导管或开胸直接注射到受损心肌区[3-4]。而心肌细胞薄片技术则是将iPSC-CMs在体外培养成片状组织，直接贴附、覆盖在衰竭的心脏表面，以达到更好的组织修复效果[4-6]。
参考文献：
[1] Wang H, Liu YJ, Yang JF. Epidemiology of heart failure. J Clin Cardiol (China). 2023; 39(4): 243-247.
[2] Zhang SY et al., Chinese guidelines for the diagnosis and treatment of heart failure 2024. Chin J Cardiol. 2024; 52(3): 235-275.
[3] Zhang H, Wang Q, Zhu XY et al., Reviving hearts, restoring lives: long-term outcomes of allogeneic iPSC-cardiomyocytes transplantation for advanced heart failure patients. JACC: Basic to Translational Science. 2025; 10(3): 253-255.
[4] Jacelyn D Bain, Ryan W Barrs, Ying Mei. Progress and challenges in transplantation of human pluripotent stem cell derived cardiomyocytes for cardiac therapy. NPJ Biomed Innov. 2026; 3:2.
[5] Shigeru Miyagawa, Satoshi Kainuma, Takuji Kawamura et al., Case report: Transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte patches for ischemic cardiomyopathy. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022; 9:950829.
[6] Hidetoshi Masumoto, Jun K Yamashita. Human iPS cell-derived cardiac tissue sheets: a platform for cardiac regeneration. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2016; 18(11): 65.
3. 全球同产品对比情况 Comparison of Similar Products Worldwide
iPSC-CMs疗法在全球范围内发展迅速，多项研究已证实其在早期临床中的安全性与有效性。南京艾尔普再生医学研发的人iPSC来源心肌细胞注射液（HiCM-188）针对严重心衰（NYHA III-IV级），已在国内启动了全球首个确证性（Ⅲ期）临床试验 (NCT07496372/ChiCTR2600124230) [1]。
日本Heartseed公司开展的LAPiS试验是一项I/II期开放标签研究，共纳入10名患者，旨在评估HS-001（一种异体iPSC衍生的心肌细胞球体）在缺血性心脏病引起的晚期心力衰竭患者中的安全性和有效性。早期结果表明，该疗法有望改善晚期心力衰竭患者的功能，而单纯冠状动脉旁路移植术对这些患者的疗效有限。相关结果已于2024年5月在欧洲心脏病学会心力衰竭大会上公布[2-3]。此外，大阪大学研究者发起的心肌细胞片临床试验，亦旨在评估将诱导多能干细胞（iPSC）来源的心肌细胞片移植到缺血性心肌病患者心脏表面的安全性和有效性。结果显示移植后所有患者的症状均有所改善。其中前3例患者术后1年临床症状均得到改善，且未出现明显不良事件，表明该细胞片耐受性良好。另有2例患者的左心室收缩力和心肌血流得到改善[3-5]。
参考文献：
[1] iPSC derived cardiac muscle cell (Help Therapeutics) https://synapse.patsnap.com/drug/7ba4172aff984f609ef1f5fd9359ccd0
[2] Ichihara Y, Kikuchi HHN, Haruki S, et al. First-in-human study of left ventricular remuscularization with induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte spheroids for severe ischemic heart failure patients: preliminary LAPiS study result [presentation]. Eur Soc Cardiol Heart Fail Congress; 2024.
[3] Chang DH, Wang JQ, Zhu SJ et al., Cellular senescence and cell therapy in cardiovascular diseases. Stem Cell Research & Therapy. 2025; 16: 613.
[4] Kawamura T, Ito Y, Ito E, et al. Safety confirmation of induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte patch transplantation for ischemic cardiomyopathy: first three case reports. Front Cardiovasc Med. 2023; 10: 1182209.
[5] Miyagawa S, Kainuma S, Kawamura T, et al. Case report: transplantation of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocyte patches for ischemic cardiomyopathy. Front Cardiovasc Med. 2022; 9: 950829.
4. aCGT药学CMC研发 aCGT Pharmaceutical CMC R&D
我们初步建立了iPSC向心肌细胞分化的小试工艺，分化周期短：12-15天；高稳定、低成本：采用无异种源小分子分化体系，产品质量稳定，且低成本；纯度可以到达（＞95%），批产量（＞10人份）；具有近似人体心脏的搏动频率。
5. 非临床研究 Non-clinical R&D
aCGT目前有多款产品获得临床批件，并有产品进入临床实验阶段，另有1款iPSC来源NPC产品进入IND阶段，另有1款iPSC来源产品在CMC或非临床阶段，本产品预计2026年第四季度进入非临床研究阶段。
6. 生产能力 Production Capacity
aCGT目前生产设施包括：①位于上海市公司自有约1000平米C级洁净和约1500平米B级洁净细胞制剂制备车间和质控实验室；②正在装修建设中位于中国浙江安吉的近30000平米含各洁净级别和设施的细胞制剂制备车间和质控实验室；③Contracted香港HKIB的PIC/S GMP车间。同时，满足生产工艺要求的配套仪器设备均已完成设备验证等工作。
本产品年产量为1400~2800亿细胞，可供1200~2300人次临床试验使用。
7. 临床试验数据 Clinical Data
暂未开展
8. 中美欧药监局双申报计划 Plan for China NMPA, US FDA & European EMA Filings
中国临床前阶段，小试分化工艺建立；计划2029年同步申报中美IND
9. 专利情况 Patent Information
aCGT目前已具备独立知识产权的GMP级iPSC细胞库，同时积极License in日本京都大学商品化级iPSC细胞株，努力建立自己的重编程iPSC细胞株；泉生生物已建立完成iPSC向神经前体细胞诱导分化关键技术平台，由GMP iPSC细胞株工作库分化而来的临床级人前脑神经前体细胞，具有高产量、高纯度、高稳定性等优势，可以在颅内移植至啮齿类动物模型的损伤脑实质后长时间存活，并能分化为多种皮层功能神经元和胶质细胞，组成和功能成熟度与人类大脑皮层高度相似，形成新的神经环路和促进功能修复。预计2026年申请提交“一种心肌细胞培养扩增培养基”、“一种心肌细胞传代扩增方法”、“一种心肌细胞程序降温冻存方法”、“一种药用心肌细胞注射液制备方法”等发明专利至少4项。
专利研究证明aCGT的“诱导多能干细胞来源神经前体细胞注射液及其临床应用”不存在潜在知识产权纠纷。